在神经科学家Kenneth S. Kosik的实验室里,大脑类器官是漂浮在培养皿中的组织斑点。一旦切开并进行染色,通过显微镜你会看见大量的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。类器官的生长与人类大脑皮层的发展相仿,里面的东西都非常小。而且,在没有血液供应的情况下,它永远不可能长得更大。
他们小心翼翼地将这块藜麦粒大小的组织从液体中抬起来,放在密密麻麻地布满了超过26,000个电极,覆盖在约两平方毫米的平面上,其营养液与脑脊液相近。当一个神经元向液体中发送一个微小的电压脉冲,该脉冲被附近的电极检测到,并在电脑屏幕上显示为一个小点。这些闪光被称为尖峰。在类器官中的近百万个神经元中(与人脑中的860亿个相比),电极只捕捉到其中的几百个。这块微小的组织块正在以它唯一能做到的方式发出信号——它在电脑屏幕上产生了难以辨认的电子图形。
·诱导性多功能干细胞(Induced pluripotent stem cells)是利用病毒载体将四个转录因子的组合转入分化的体细胞中,使其重新编程为类似胚胎干细胞的一种细胞类型。
· 意识的一个核心属性——抽象性,对有机体来说是不可用的。这种抽象来自我们对感官世界的印象和我们的运动反应之间的相互作用。
· 尽管动物实验几乎无处不在BOB全站,但令人惊讶的是,许多动物实验得出的数据既没有价值也不适用于人类。即使在密切相关的动物物种之间,测试也不会产生相同的结果。
这个培养皿中的组织块被称为脑的类器官。它最初是来自捐赠者皮肤的活体组织。四个被包裹在匕首状微观载体中的关键基因被驱动到皮肤细胞中,以消除它们曾经是皮肤的记忆,然后被重新编程为干细胞,称为诱导性多功能干细胞。干细胞是人体细胞类型多样性的来源,从肝细胞到毛囊,从肺细胞到泪腺细胞,它们有可能成为人体的任何细胞类型。
这些细胞的培养液中提供必要的化学生长条件,引导它们走向神经元的命运,从而温和地促使它们生长为脑细胞。将一滴诱导干细胞的液体注入一个类似凝胶的基质中,这样它们就能长成一个三维的形状,而不是在一个平面上传统地生长。一旦进入这个新的维度,不同的细胞类型将自己塑造成一个分层组织,类似于一个发育中的人类大脑,充满了触角轴突,在树状树突的分支和树枝之间穿梭,点缀着突触。
根据今年3月刊登在《自然》杂志上的论文,一个国际研究团队发现了可将干细胞转化为线细胞胚胎样细胞,而无需依赖基因工程。他们成功在体外培养出全球“最年轻”的人类细胞。
关于类器官,有两种不同的类型。一种使用成人干细胞来制造一个特定的器官,如肝脏;而另一种则使用诱导性多功能干细胞,它们通过分裂自我更新,并能发展构成从皮肤到大脑的一系列细胞。
因为类器官是由特定人的细胞制成,它们可以帮助在特定病人的细胞上测试特定药物或治疗。特定类器官为个性化医疗铺设了一条更快速的道路。
与类器官不同,人类和所有动物的大脑与身体同时发展。从发育中的神经系统感觉到身体其他部分的那一刻起,它就开始记录传入的信号,如心跳和肠道运动。类器官的自发活动,没有来自身体的任何刺激,也没有来自运动输出到肌肉的任何反馈,它并不是简单地缺乏一个身体,就像截肢的手臂在大脑中留下的幻影痕迹。相反,它自发地、内在地发展出一个框架的外观,与一个从未到来的、甚至没有被设想的身体进行交流。
大脑类器官似乎揭示了诺贝尔奖获得者John O’Keefe在类器官出现之前所指出的东西。他写道,“大脑系统在没有感觉的情况下发生的活动,作为一种生理支架,能够在外部环境的信息被体验到之前代表这些信息。”与此类似,大脑奖获奖者Buzsáki写道:“大脑开始时是一本无意义的字典。它带有进化保存的、预先配置的内部句法规则,可以产生巨大的神经元模式剧目。”那些复杂的节奏代表了类似于婴儿咿呀学语的先天机器,他们玩弄声带、舌头和嘴唇来发出所有可能的声音。
而大脑有机体是否隐藏着一些捐赠者的意识碎片?大脑有机体本身是没有意识的,原因很简单,意识的一个核心属性——抽象性,对有机体来说是不可用的。意识需要产生一种抽象,这种抽象来自我们对感官世界的印象和我们的运动反应之间的相互作用。
关于抽象性如何从电路中跳出来的理论,在意识研究者中比比皆是。没有人提供答案。这个问题是如此巨大,以至于2020年诺贝尔物理学奖得主Roger Penrose说,无论意识是什么,它都不是一种计算,且我们可能需要一种新的数学来解决它。大脑类器官电路的可操作性提供了一种方法,可以进行详细的计算,以了解大脑内部正在发生什么,以及如何利用这种活动。
帮助开发特异性器官的发育生物学家Hans Clever表示:“到目前为止,大脑类器官的开发主要是为了研究大脑疾病、特定病人的潜在治疗方法和有毒化合物的暴露。但研究人员也培养出了能够自发产生对光有反应的眼球状结构的大脑类器官,这可以阐明大脑和眼睛在发育过程中如何相互作用。美国国家航空航天局(NASA)已经将冰箱大小的类器官孵化器变成了鞋盒大小的设备,以研究微重力如何影响大脑功能。最终,科学家希望大脑类器官将帮助他们更全面地了解神经退行性疾病。”
对于像抑郁症的治疗,有时需要病人在几周甚至几个月的时间里循环选择,才能找到合适的治疗方法,因此拥有一个微型的个性化大脑样本可能是一个改变游戏规则的方法。
Kenneth S. Kosik的团队正在进行的研究试图在类器官收到特定的电刺激后诱发所需的反应;例如,多次刺激相同的三个电极。电刺激将激活类器官中的其他神经元,他们会制造一个可重复的信号并将其指定为输入信号。如果这些输入是真实环境输入的代理,那么就可以检测到神经元活动的网络化模式。例如,一个光子打在视网膜上会产生一个由输入产生的神经发射模式。为了应对环境的复杂性,大脑必须为其输入产生与记忆相关的多种关联。没有记忆的类器官创造了“空”的网络容器。
在这样的实验中,从类器官中得到的启示有朝一日可能有助于解决棘手的临床问题。例如,痴呆症患者的大脑中储存的大量信息会萎缩,使受影响的人无法完全理解他们的世界。大脑的感官输入——光BOB全站、声音、触摸、气味——将物理世界的特征转化为波形,在大脑中产生记忆、经验和情感。当突触连接在阿尔茨海默症等疾病中时,这些输入会得到不完全或错误的处理。
在未来,科学家们可以用人工智能中使用的被称为模式完成的算法来装备一个类器官。与人类记忆相关的大脑信号模式,如转瞬即逝的夜空图像、收音机里的音乐片段,或是梦里人的身份,都有可能在类器官中得到增强。增强后的类器官通过类似于Metaverse的耳机传送给病人,有可能恢复丢失或遗忘的图像以及与之相关的记忆和情感。这将代表一种合成的意识,比硬接线的计算机芯片具有更大的通用性。
多年来,在医学领域,大量动物实验推动了人类疗法的发展,如心脏起搏器、外科手术和止痛药。2021年,美国国家过敏和传染病研究所报告说,动物模型极大地促进了COVID-19疫苗和治疗方法的发展。
尽管动物实验几乎无处不在,但令人惊讶的是,有的动物实验得出的数据既没有价值也不适用于人类。即使在密切相关的动物物种之间,测试也不会产生相同的结果。例如,癌症实验在大鼠和小鼠身上只有一半多一点的时间有类似的结果。而类器官则代表了在这一领域,人们向前迈出了重要一步。
2006年对76项动物研究的审查发现,大约20%的结果不仅仅是在不同物种间的错位,而是在人类身上产生了相反的效果。即使药物在动物研究中被认为是安全的,它们仍然会伤害人类。沙利度胺——这种药物在2万到3万名人类婴儿中造成肢体缩短,但在不同动物物种(大鼠、豚鼠、仓鼠BOB全站、兔子、猫、狗、雪貂、猪、灵长类动物,甚至犰狳)中测试成功。这种物种外的测试也走到了很多死胡同,大多数通过临床前测试(包括动物模型验证)的药物都没有进入市场。
所有这些没有结果的动物实验都是药物开发过程中的消耗。据估计,需要1000多只大鼠来评估一种化学品是否扰乱大脑发育。这需要几年时间,每种化学品的成本超过100万美元。约翰霍普金斯大学动物实验替代方案中心的神经科学家Lena Smirnova说:“因此,如果你考虑测试我们周围的数千种化学品,这不仅是极其昂贵的,而且是对动物的高度使用,且速度缓慢。甚至机器学习技术,检查大量的输入并从经验中学习。在某些情况下,它们已经被证明比动物实验更具有可重复性。”
特异性器官的发育生物学家Hans Clever说:“类器官价值的一个关键是他们帮助科学家了解核心生物功能,人们可以非常容易地在类器官中找到原理。相比起动物实验,它的可控性更高。”
可惜的是,目前还没有实质性的文献可以比较啮齿动物和类器官的预测准确性。但科学家们预计,使用类器官取代动物实验将改善对几种类型器官的药物反应的预测。例如,肠道器官在预测病人对胃肠道癌症治疗的反应时,准确率可高达88%。而且它们能更多地揭示极其复杂的器官(如大脑)的内部运作情况。
Smirnova承认,在科学过渡到基于类器官的研究模式之前,仍有很长的路要走。她指出:“对于皮肤毒性和过敏性的测试,已经有三维皮肤模型,也被批准用于化妆品测试。”
当然,也有一些限制。首先,这样的转变取决于学术文化。训练学生使用类器官与训练他们使用实验室小鼠是不同的。人们会小心翼翼地做出改变,特别是如果他们所在的小组已经在发表文章并获得资助。她说:“我们仍然要在教育上下功夫,不仅是学生,还有我们的主要研究者和监管者。”
Hans Clever对类器官下一步推进的建议,是在网络中加入有机体。例如,结合来自肝脏、肠道和肺部的有机体,研究它们的相互作用。随着有机体变得更加网络化,科学家可以创造出人体内部工作的完整三维生物化身:肾脏、肺部、大脑、循环,都是相互联系的,使人类系统共同工作的画面更加生动。
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