男女生殖系统的差异、性别平等的发展，推动着资本对市场的判断、效益的考量。其结果是，“我们推测首款男性避孕药将在未来5至10年内上市，已经推测了30年。”

　　日前，#科学家研发出男性避孕药#登上微博热搜，引发了超3亿阅读。来自美国威尔康奈尔医学院的科学家发现了一款有前景的药物。在小鼠试验中，它使暂时“麻痹”了两个小时，并在24小时后逆转，重新恢复生育功能。

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　　“终于不用只让女性吃药”“希望尽快大规模上市”.......一位网友还评论道，“21世纪了，才发明出男生可以吃的（避孕）药。”可即便这款药被誉为“游戏规则的改变者”，在被批准用于人类之前，它依旧还有很长的路要走。

　　事实上，找到有前景的男性避孕药从来不是难事。半个多世纪以来，有多款男性避孕药接连进入动物试验或人体临床试验，有不少也被证明效果优异。但它们都在研发过程中遭遇了一定的阻碍——有些是因为观察到了不良反应，而实际上，这些反应，对于那些使用避孕药的女性来说并不新鲜。

　　男女生殖系统的差异、性别平等的发展，推动着资本对市场的判断、效益的考量，我们离一款可及且能被接受的男性避孕药到底还有多远？

　　开发男性避孕药的困难，首先源自于生物学。相比于女性每个月只释放一颗卵子，健康男性每毫升中量最高可达上亿个。

　　此前，有两款激素类药物完成了I期临床，它们被认为能有效抑制数量至“可避孕”状态。但由于半衰期约为3个月，在获得可靠的避孕效果前，要提前每天用药持续数月，这已经“劝退”了绝大部分男性。

　　这也是最新的这款药物虽处于动物试验阶段，却已经引起轰动的原因。研究人员发现，像避孕套一样，一种名为TDI-11861的sAC 抑制剂或可实现随时“按需使用”。

　　sAC（可溶性腺苷酸环化酶）是一种重要的信号蛋白，它在后活性增加，随之引发的一系列生物学变化，是获得受精能力的先决条件。科学家曾发现，通过基因工程技术敲除sAC基因的小鼠是不育的，同时，发生sAC基因突变的男性也会患上不育症，但没有其他健康问题。

　　既然瞄准了sAC，研究人员希望实现的是“急性 sAC 抑制”，即快速起效，一定时间后自行恢复，“这样就可以让男性对自己的生育能力做出日常决定。”威尔康奈尔医学院博士后研究员Melanie Balbach指出。

　　具体地，研究人员在试验中发现，仅单剂量的TDI-11861就能让小鼠的“麻痹”2.5小时，在注射TDI-11861后0.5至2.5小时内，雄性小鼠共进行了52 次不同的交配尝试，均未使雌性小鼠怀孕。相比之下，对照组中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕。

　　“它们在 30 分钟到1小时内就能起效。”Melanie Balbach博士称。此后，随者时间推移BOB全站，TDI-11861的避孕效果快速下降，24小时后试验组小鼠均恢复了正常的生育功能，并在几天后产下了幼崽。这些BOB全站，都是目前其他实验性激素或非激素男性避孕药无法实现的。

　　研究团队称，希望能在不同的临床前模型中重复试验结果，并不断优化药物，使其更适合人类使用。“这些实验将奠定基础，最终在人体内测试其对健康男性活力的影响。”

　　“目前有效的避孕方式不少，但作用于男性的选择有限。”加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院药学系教授王春兰（Christina Chung-Lun Wang，音译）告诉“医学界”，她长期致力于男性避孕药的开发。

　　“体外失败率高达20%。避孕套因使用认知和方式等人为因素，失败率达13%。而输精管切除术尽管失败率低于1%，但需要进行微创手术且不可逆。”王春兰说。

　　根据2022年3月联合国人口基金会发布的一份新报告，全球每年总计1.21亿次怀孕中，近一半是意外怀孕。这些女性将接受一系列具有潜在健康风险的医疗手段来终止妊娠，又或者，她们在计划之外生下孩子，人生轨迹从此发生改变。

　　事实上，早在上世纪50年代，人类就已经发现了有前景的男性避孕候选药物。在美国一项抗寄生虫药物的研究中，一款名为WIN18446（维甲酸抑制剂）的药物无法杀死寄生虫，却抑制了的形成。在人身上进行试验时同样发现，数量直线下降，几乎没有副作用，并且一旦停药就完全可逆。

　　就在人们都认为首款男性避孕药诞生在即时，一名试验者却在饮酒后死亡，研究也就此中断，很多年后学界才发现，就像“头孢配酒”一样，WIN18446会引起双硫仑反应。但几乎同一时期，1960年人类首款女性避孕药获批上市。它也进行了一项有争议的试验，包括只有1500 名女性参与，一半人退出，三人死亡。

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　　1970年后，科学界陆续重启了男性避孕药研究，如今多集中在激素疗法。王春兰也是从那时起致力于开发男性避孕的方法BOB全站，但她告诉“医学界”，上世纪80年代至今，这些研究在全世界的进展依旧缓慢。

　　2002年，一项对4大洲9个国家9000多名男性的调查显示，55%的人愿意尝试新型男性节育方法。在对避孕套不满意的人群中，87%的人对男性避孕新方法感兴趣。而2017年一项针对1500名18-44岁男性的调查显示，超过80%的受访者认同，自己对节育负有共同或唯一责任。

　　但男人的承诺显然不足以打动审评机构和各类资本。王春兰表示，制药公司对男性避孕方法不感兴趣。也正因如此，“相关研究主要依赖于世卫组织、学术医疗中心以及政府支持，这些机构不像制药公司那样，拥有完善的药品研发模式和人员支持，也难以持续、大量投入资金。”

　　制药公司“冷漠”背后的原因纷繁复杂，包括较大的生物学研发难度、不确定的真实市场需求，回报和投入不匹配等。此前，全球有多家制药巨头宣布放弃男性避孕药管线，转而投入获益更大的心血管、肿瘤等领域。2012年，荷兰制药公司Organon就提出将进行男性激素避孕药研发，却遭到董事会拒绝，最终研究因，被迫停止。

　　归结原因，虽然避孕是刚需，但鉴于女性是主要避孕方，男性主导的避孕市场发展潜力有限。此外，妊娠相关的风险在医学上也被认为专属于女性。

　　有数据指出，美国每年约有5万名妇女患上“严重的孕产妇疾病”，在全球范围内，每年约有 295000名妇女在分娩期间和分娩后死亡。因而，出于获益风险比考虑，尽管女性口服避孕药存在一系列副作用，仍旧顺利上市。

　　但男性则完全不同，由于不面临任何的妊娠、分娩医疗风险，市场对男性避孕药副作用的容忍度几乎为零。《科学》杂志曾指出，试图寻找100%安全的男性避孕药，可能是这类药物研发进展缓慢的因素之一。

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　　2016年，曾有一款极具前途的激素类药物在试验中达到了预期避孕效果，但因为报告了抑郁、情绪波动、增加和痤疮等副作用，试验被提前终止。这在当时引起了强烈的公众抗议，许多人指出，这些副作用对女性甚至不算“新闻”。

　　男性自身害怕使用，女也充满了疑虑。英国安格利亚鲁斯金大学曾对134位女性做过调查。约一半的被调查者愿意让男服用避孕药。但有70人称，担心男会漏服药物。“结果，意外怀孕的后果还是得女性承担。”

　　美国华盛顿大学男性生殖研究专家John Amory在接受《药学杂志》采访时称，“我们推测首款男性避孕药将在未来5至10年内上市，已经推测了30年。”

　　值得庆幸的是，在重重阻力的背后，仍有不少科学家执着在这一领域，近年来也传出了不少关于男性避孕药的好消息。

　　John Amory教授没有忘记WIN18446，他首先发现了WIN18446是通过阻断乙醛脱氢酶，从而抑制了睾丸的视黄酸形成——它是形成的必须条件。相关研究在2013年发表于期刊Wiley Online Library。在发现这一原理十多年后，John Amory教授和团队一直专注于开发一种新药。

　　“新的安全、可逆和可负担的避孕方式，能帮助男性更多参与避孕责任，降低意外妊娠率。”王春兰告诉“医学界”，“现在或是推动男性避孕药研发的好时候。”截至2022年8月4日，据Pharmaceutical Technology报道，有10款男性避孕药正在研发中，其中两种已进入了Ⅱ期临床试验阶段。

　　王春兰告诉“医学界”，目前关于男性避孕药的研究主要分为两个方向，激素类和非激素类。“激素类男性避孕方法率先上市的可能性最大，尤其是凝胶剂型。”王春兰称，这类药物主要含有雄激素和孕激素，难点之一在于，要准确地平衡睾丸激素水平，使其不会高到能产生，又不会低到影响男性身体其他功能。

　　王春兰团队在研究中发现，美国等多国有一款已上市的孕激素凝胶，在和睾酮（T）联合使用时，能产生理想的避孕效果，且没有严重不良反应。该组合凝胶被称为NES/T，如今已进入Ⅱ期临床试验，在全球4大洲招募400多对夫妇。

　　β-MNTDC和DMAU是王春兰参与研发的另外两款候选药物，同样具有雄激素和孕激素的双重作用。2022年，美国内分泌学会年会介绍了两款药的Ⅰ期临床结果——无严重不良事件，推断两款药物都能有效抑制生成，避孕效果或与女性口服避孕药相当。目前，11-β-MNTDC进入了Ⅱa期试验的受试者招募阶段。

　　而离上市最近的，是印度科学家开发的RISUG人工凝胶注射剂，即向男性输精管注射一种共聚物，避孕成功率为97.3%，一次注射后有效期13年，若要恢复生育功能，使用溶剂清洗凝胶即可。

　　遗憾的是，在2019年提交上市申请后，是否获批至今仍无进展。“这是世界上首款男性避孕药，审批要格外谨慎，得保证该药物不会有任何质量问题。”印度药品管理总局局长V.G.Somani表示。还有分析还指出，没有看到关于人体内RISUG可逆性的数据报告。

　　在我国，男性避孕药最大的研究突破，来自于广东省计划生育科学技术研究所等联合团队的“雷公藤内酯酮”研究。2021年，团队发现从中草药雷公藤中纯化、提取天然化合物雷公藤内酯酮，在雄鼠、雄性食蟹猴体内展现出可逆的避孕效果，相关成果当年3月发表于《自然·通讯》，该文和同期的媒体报道都称，成果会很快引起市场反应，以雷公藤内酯酮为主原料的男性避孕药或在不久的将来走向市场。

　　“人们已经准备好采取新型避孕方法，学术界、政府、非营利组织和制药企业应该展开合作。”王春兰强调。

　　但可预计的是，重重关卡依旧会挡在男性避孕药的研发道路上。John Amory教授遭遇了数次资金中断，RISUG的设计者Sujoy Guha教授为了研发，卖掉了自己的公寓。“（中国）这个方面鲜有人关注，国家不会在这方面投入。”国内多名临床一线医生对“医学界”表示。

　　“首个男性避孕药的开发之路将是最艰难的。”美国国家儿童健康与人类发展研究所Diana L. Blithe教授曾表示，“当第一种药物问世，并且企业看到它是一种可行的、有利可图的产品，才会在下一种药物上投入更多的精力。”

　　对于sAC抑制剂来说也是如此。近20年前，学界就意识到sAC在激活中起着至关重要的作用，但制药公司的兴趣却一直在减弱，直到TDI-11861及其系列研究的问世，这一希望被重新点燃。

　　今年年初，TDI-11861研发团队成立了一家名为Sacyl Pharmaceuticals的制药公司，以帮助持续推进该研究。威尔康奈尔医学院药理学教授Lonny Levin最近指出，“我希望有一天走进药店，能听到一个男人说，我想要‘男性药丸’。”

　　王春兰（Christina Chung-Lun Wang，音译） 加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院药学系教授

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