肥胖已成为一种全球性流行病，并伴随一些慢性并发症。肠道微生物是一个复杂而动态的生态系统，影响能量和系统免疫的平衡和稳态。因此，肠道微生物已成为抗肥胖治疗的新靶点。然而，肥胖个体中微生物和宿主代谢之间的相互作用尚未完全明确。恩格列净是一种高效选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于糖尿病患者的临床治疗。除了降血糖作用外，恩格列净还可以调节糖脂代谢，有助于减重，对肥胖有一定的治疗作用，但尚不清楚其是否影响肠道微生物和宿主代谢。

　　近日，潍坊医学院附属医院内分泌与代谢病科孙晓东教授团队在Cell子刊iScience发表题为“Integrated multi-omics analyses reveal effects of empagliflozin on intestinal homeostasis in high-fat diet mice”的最新原创性研究成果。研究使用多组学分析来确定恩格列净是否通过肠道微生物群来调节宿主代谢改善肥胖。与肥胖小鼠相比，恩格列净治疗的小鼠肠道微生物的物种多样性更高，其特征是厚壁菌门/拟杆菌门比率降低。代谢组学分析恩格列净主要影响氨基酸代谢（如色氨酸代谢）的代谢产物。转录组测序结果显示，恩格列净治疗后，肠免疫网络中IgA和PPAR信号通路被激活。这项多组学分析显示，恩格列净可以通过调节肠道微生物群多样性和色氨酸代谢来维持肠道内稳态，这将为基于宿主微生物相互作用的肥胖症治疗的发展提供参考。石峻峰博士、仇红燕博士为文章第一作者BOB全站，孙晓东教授为通讯作者。

　　该研究对高脂饮食（HFD）喂养的肥胖小鼠给予恩格列净治疗。从结肠内容物中提取总DNA并进行全基因组鸟枪测序，计算并比较了三组的微生物多样性（图1A和1B）BOB全站。与对照组（CT）相比，HFD组的Simpson指数更高；然而，没有观察到α多样性的显著差异。恩格列净组的α多样性倾向于接近CT组。基于分类概况，研究者在物种、属和门级别上分别统计了微生物组成（图1D-1F）。拟杆菌门是CT组中的优势门，占所有微生物的一半以上，厚壁菌门在HFD和恩格列净组中占优势。LDA分析显示，一些在高脂饮食中发生改变的菌群的丰度被恩格列净逆转（图2）。

　　与HFD组相比，恩格列净组有23种上调代谢产物和21种下调代谢产物（图3）。KEGG通路分析显示，在恩格列净/HFD组中，色氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸代谢以及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成发生了变化（图4）。

　　转录组分析确定了恩格列净组和HFD组之间816个差异基因（图5A）。KEGG和GO数据库富集分析表明，多数差异发生在PPAR信号通路、IgA产生的肠道免疫网络、TRP通道的炎性介质调节和适应性免疫应答等通路上（图5C和5D）。与能量和葡萄糖稳态相关的途径也发生了改变，如色氨酸代谢、脂肪酸降解、花生四烯酸代谢等。总之，这些数据与观察到的肠道代谢产物的变化一致，可能导致能量和葡萄糖稳态的失衡。

　　总之，研究表明，恩格列净治疗减轻了HFD引起的肥胖。恩格列净通过调节肠道微生物群多样性和肠道微生物群介导的色氨酸代谢以及与能量和葡萄糖稳态相关的肠道免疫和炎症网络来维持肠道稳态。该研究发现揭示了恩格列净对抗肥胖的新的生化机制，对肥胖的治疗有一定的指导作用。

　　图1. 肠道内容物的α多样性和分类组成。各组小鼠肠道菌群多样性的差异由（A）Simpson指数和（B）Shannon指数来估计。（C）三组宏基因组测序确定的肠道菌群物种主成分分析图。CT、HFD和恩格列净组小鼠肠道某些细菌平均丰度在（D）种、（E）属和（F）门水平的比较。

　　图2. 使用线性判别分析效应量测量两种不同生物条件之间差异丰度和生物学相关的分类生物标志物的统计显著性。（A）显示与恩格列净组或HFD组相关的微生物群的系统发育分布的分支图。（B）线性判别分析得分直方图，显示恩格列净组和HFD组之间的丰度差异。

　　图3. 比较代谢组学分析确定肠道代谢物的变化。热图显示了恩格列净组和HFD组小鼠在（A）正离子模式和（B）负离子模式下肠道代谢产物谱的差异。K-means分析显示（C）正离子模式和（D）负离子模式下三组间代谢产物的变化。

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　　图4. 恩格列净/HFD中观察到的肠道代谢物KEGG富集分析。散点图显示了（A）正离子模式和（B）负离子模式下代谢产物通路的改变。

　　图5. 转录组分析。（A）HFD/CT和恩格列净/HFD中上调和下调基因的数量。（B）Venn图显示恩格列净/HFD和HFD/CT之间的差异表达基因（DEGs）。EMPA/HFD DEGs中（C）KEGG和（D）GO的富集。

　　理学博士，毕业于中国科学院海洋研究所，潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科讲师，山东省青年优秀人才，欧洲糖尿病研究协会（EASD）会员，中国动物学会/山东省医学会会员。

　　近5年参与发表高水平SCI论文十余篇，主持/参与国家自然科学基金3项，山东省自然科学基金2项。研究方向为肠道微生物与代谢性疾病。主要依托多组学的生物信息学分析，探究肠道微生物在代谢性疾病发生发展中的作用。

　　理学博士，毕业于山东大学，潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科讲师，潍坊市首届医学细胞生物学委员会委员，山东省医学会会员。

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　　近5年参与发表高水平SCI论文9篇，主持山东省自然科学基金1项，山东省医药卫生健康发展项目1项。研究方向为糖尿病，主要借助于质谱技术对于蛋白质翻译后修饰、蛋白质组、糖胺聚糖等进行研究。擅长高效液相色谱及高分辨生物质谱操作及相关数据处理，同时在药物代谢与动力学方面研究取得可观结果。

　　医学博士，博士生导师，主任医师，潍坊医学院附属医院临床医学研究中心主任，内分泌代谢病科副主任，潍坊医学院内分泌与代谢病学硕士学位授权点负责人。

　　泰山学者青年专家，齐鲁卫生与健康杰出青年人才，山东省优秀研究生导师，山东省中青年优秀保健人才，山东省高校肥胖/代谢综合征并发症研究创新团队带头人，山东省医师协会代谢病与康养医师分会副主任委员，山东省医师协会内分泌学会委员，山东预防医学会糖尿病、甲状腺防治分会委员。曾赴美国哈佛大学、Joslin糖尿病中心学习。主持和参与国家自然科学基金项目6项。已发表SCI学术论文70篇，连续十年受邀参加EASD年会大会交流。